Wie schon erwähnt spielt die Story von Mafia 3 in den späten 60er Jahren. Handlungsort rund um den Hauptcharakter Lincoln Clay ist ein fiktiver Nachbau von New Orleans. Bekannte Objekte und Gebiete der realen Stadt sollen für eine bessere und realistische Atmosphäre sorgen. Doch ein kompletter Nachbau der realen Stadt soll es nicht sein. Im Spiel nachgebildet sind die Unterhaltungsmeile Burbon Street im historischen Altstadtviertel French Quarter, das mit Krokodilen besetzte Sumpfgebiet Bayou sowie auch Garden District - das Viertel der Reichen und Schönen.

Vor allem auf den Straßen wird jede Menge los sein. Aus den Jazz Clubs ertönt zeitgenössische Musik und dort vor den Türen wird man auch viele Passanten antreffen. Während man die Stadt zu Fuß oder mit dem Auto erkundet, kann es mal vorkommen, dass man auf Polizisten trifft, die einem diskriminierend ansprechen. Vor allem dann, wenn man sich der Situation nähert, in der die Polizisten ein schwarzes Pärchen schikanieren.